Existe vasta documentação histórica que aponta estreita ligação entre a eclosão da sífilis e a campanha militar do rei Carlos VIII da França, que, em 1494, adotou uma ofensiva militar com o intuito de conquistar o reino de Nápoles, cujo trono reivindicava.

Antes disso, a sífilis era desconhecida na Europa e quando surgiu, já foi na forma de uma epidemia extremamente grave, que em menos de 10 anos atingiu todo o continente. As manifestações clínicas eram muito severas, de rápida evolução, causando intenso sofrimento.

A profusão de nomes que recebeu mostra um comportamento recorrente nas epidemias: a procura do culpado. A nova moléstia era a doença do “outro”, do “estrangeiro”, que precisava ser responsabilizado. Inicialmente ela recebeu dos franceses o nome de mal de Nápoles enquanto que os italianos a chamaram de mal francês, mas por onde passava ia angariando novas denominações: mal polonês, mal germânico, mal espanhol, mal cristão, sempre culpando o vizinho ou os desafetos. Os espanhóis a chamavam de bubas, os portugueses de boubas.

O termo lues venérea ou simplesmente lues, cujo significado em latim é algo como peste, epidemia e ainda hoje empregado como sinônimo de sífilis, surgiu também no século XVI, idealizado por Jean Fernel, um dos mais importantes médicos franceses do século XVI. Também foram usadas denominações como mal venéreo, pudendraga e vários outros.

O médico espanhol Diaz de Ysla publicou em 1.539 um tratado denominado Tractado contra el mal serpentino; que vulgarmente em España es llamado bubas, no qual justifica tal denominação: “eu não posso pensar em outra coisa com a qual ela poderia ser naturalmente comparada do que com a serpente porque do mesmo modo que a serpente é um animal feio, repugnante e assustador, a doença é feia, repugnante e assustadora”.

O nome sífilis surgiu em 1.530 em um poema escrito pelo médico Girolamo Fracastoro, de Verona, intitulado Syphilis sive morbus gallicus em que conta o mito do pastor Syphilus que, por causa de blasfêmia contra o deus Sol, em razão da seca que matava o seu gado, foi punido com a doença.Apesar do grande sucesso desse livro – teve impressas mais de 100 edições no século XVI -, o termo “sífilis” só começará a ser usado de fato no final do século XVIII. Até lá, a  moléstia continuará sendo chamada principalmente pelo nome dos desafetos,  ou por mal venéreo, morbo venéreo. A denominação mais frequente era de Mal Francês, que Fracastoro considerou uma retribuição dos italianos pelo insulto dos franceses de chamá-la por Mal Italiano. A partir do final do século XVIII, o termo sífilis já era largamente empregado na Europa, assim como lues ou lues venérea. No Brasil, até o século XIX era conhecida também como mal venéreo, mal-gálico ou simplesmente gálico.